李定国的政治主张是比较明确的，相比于南明，满清才是汉人的首要大敌。因此，李定国向孙可望提出联明抗清，并主张孙可望进取巴蜀，饮马长江。然而，孙可望并不是个明主，他向来只考虑到自己的既得利益，对于功高震主的李定国更是妒忌万分。

在这段时间里，孙可望曾以其他无关紧要的小事为借口，肆意责打李定国。考虑到大局为重，李定国并未与其翻脸。到了后来，联明抗清已经成为大势所趋，值此之际孙可望仍不忘向南明私自大开口，想要让南明皇帝封自己为秦王。

面对这样的国主，李定国相当不以为然。于是在永历三年，李定国率自己的亲兵，横扫贵州，使云贵连成一条战线，李定国亦凭借这次出征名声大噪。

永历六年，清军大举南侵，定南王孔有德受清廷指派，率军自桂林出河池，攻打贵州。另一方面，清廷委任吴三桂自嘉定进攻川南。清廷此举，无疑是为了两面夹击，彻底灭亡大西军这一眼中钉肉中刺。面对这一危机形势，李定国立即致信孙可望，让他看清眼前的形势，并要求率兵出湖广，打破清军围剿的局面。

值此之际，孙可望自乱阵脚，于是，便同意了李定国的主张，决定派刘文秀与李定国分别领一支人马应对清军的围剿。北路军是由刘文秀指挥，白文选、王复臣为副将的精锐军；东路军则是由李定国为主帅，马进忠、冯双礼为参将的奇袭军。至于孙可望本人，则率领主力“驾前军”留守云贵。自此，大西军与清军的两路大军开战。